合成化学为我们的“衣、食、住、行、医”提供了重要的物质基础，是推动人类社会进步的重要驱动力。然而传统的化学合成存在效率低、污染严重等瓶颈问题，与国家所提倡的绿色发展理念相矛盾。因此更加绿色、高效的合成方法亟待开发。相较于传统的化学催化，酶催化具有过程绿色、选择性好、催化效率高等优势，在功能分子例如创新药物的工业化生产中得到了广泛的应用，已成为传统化学合成方法的重要替代者。然而，目前酶催化反应的工具箱还非常有限，能够催化新颖化学转化的酶亟待发现。

狄尔斯-阿尔德反应（Diels-Alder reaction，简称D-A反应）是共轭双烯（二烯体）与取代烯烃（亲二烯体）之间发生的[4+2]环加成反应，最早由德国化学家Otto Diels和他的学生Kurt Alder在1928年首次报导。D-A反应是合成化学中构建C-C键最经常使用的方法之一，在天然产品全合成、药物分子合成以及材料化学等方面得到了广泛的应用。然而传统的化学催化剂还存在着立体选择性差、催化效率低等问题，因此新颖D-A酶的开发和利用吸引着广大化学家们的关注。

北京大学雷晓光课题组持久开展功能导向有机合成、化学生物学、生物催化与新药发现研究。前期针对活性天然产品高效全合成以及程序性细胞死亡的化学生物学研究和新药发现工作已经在2020年在美国化学会的Accounts of Chemical Research期刊上发表的两篇论文中作了系统性总结（Liu, W.; Hong, B.; Wang, J.; Lei, X.* “New Strategies in the Efficient Total Syntheses of Polycyclic Natural Products”Acc. Chem. Res. 2020, 53 , 2569—2586；Bai, Y.; Lam, H.C.; Lei, X.* “Dissecting Programmed Cell Death with Small Molecules”Acc. Chem. Res. 2020, 53 , 1034—1045）。   

图1：植物来源分子间D-A类型天然产品的全合成、生物合成与D-A酶机制研究

十多年前雷晓光团队开始布局进入新的研究领域，聚焦在植物天然产品生物合成与酶催化方向，在分子间D-A酶的挖掘、机制研究和合成应用等方面取得了一系列开拓性研究成果。近日，雷晓光课题组应邀在Accounts of Chemical Research杂志上发表了第三篇题为“Hunting for the Intermolecular Diels−Alderase”的综述文章（Acc. Chem. Res. 2024,57, 2166—2183）。该论文详细总结了课题组在相关研究领域的十多年深入探索：对于分子间D-A类型天然产品的仿生全合成，以及如何利用仿生合成和化学蛋白质组学去发掘植物中新颖的酶催化工具，为植物天然产品生物合成研究提供了新思路；介绍了桑树中新颖分子间D-A酶的催化以及自然演化机制，为新颖D-A酶的理性挖掘和改造提供了重要的理论指导；并提出了多样性导向的化学-酶法合成新策略，整合脱羧官能团化反应和酶促D-A反应各自的优势，实现了D-A产品的高效衍生和制备，为D-A类型天然产品的药物开发奠定了重要物质基础。该论文被选为封面文章发表。    

图2：探寻分子间Diels-Alder反应酶封面文章

论文的通讯作者是雷晓光，第一作者是雷晓光课题组特聘副研究员高磊（现为武汉大学药教授），此外雷晓光课题组已毕业博士生丁琪也对文章的撰写作出了重要贡献。文章中涉及到的相关研究内容得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合中心、新基石基金会等项目或单位的资助。雷晓光团队所开展的生物催化与化学酶法合成研究工作也得到了瑞士诺华制药公司的持久资助。