应北京大学“大学堂”顶尖学者讲学计划的邀请，哈佛医Charies A.Janeway讲席教授、波士顿儿童医院PCMM系主任Frederick W.Alt于2023年10月访问北京大学，并于10月18日在北京大学第二体育馆报告厅进行了题为“The fundamental roles of chromatin loop extrusion in antibody diversification（染色质环挤出在抗体多样性过程中的重要作用）”的讲座。讲座由生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张学飞研究员主持。

Frederick Alt作讲座

Frederick Alt在抗体生成多样性和基因组稳定性及其相关疾病如肿瘤领域深耕40多年，在免疫学、癌症生物学和DNA修复等领域持续性地做出众多重大突破。他的团队发现哺乳动物肿瘤细胞基因扩增和基因组不稳定，鉴定并揭示了DNA末端修复通路的关键因子和调控机制，揭示了淋巴细胞、神经细胞等细胞中染色质删除和异位的机制以及淋巴细胞发育过程中抗体多样性的机制。

B细胞发生的多样性抗体是机体免疫系统抵抗感染和清除感染源的重要基础。B细胞通过一系列重排突变实现抗体多样性，其中包括V(D)J重排（V(D)J recombination）、交错转换重组（Class switch recombination,CSR）和体细胞超突变（Somatic hypermutation）。在本次报告中，Frederick Alt回顾了过去几年其团队在抗体多样性机制研究中的研究成果，主要包括开发线性扩增介导的高通量全基因组测序（LAM-HTGTS）技术，并应用这项技术证明了RAG蛋白通过线性扫描 （linear scanning）染色质有效地介导生理上的删除性D-to-JH 重组，揭示了粘连蛋白（cohesin）介导的染色质环挤出 （chromatin loop extrusion）过程在B淋巴细胞生理性V(D)J重组中的重要作用。此外，他的实验结果表明粘连蛋白介导的染色质环挤出过程在CSR发生过程中也发挥着重要作用。Frederick Alt实验室开创性地将染色质环挤出模型应用V(D)J重排和交错转换重组中，并提供了令人信服的证据，为抗体多样性的发生在机制层面提供了新的见解，为后续的研究提供了新的思路与方式。

讲座现场

Frederick Alt展示了他们团队做出的最新工作，介绍了抗体轻链（light chain）重排的机制。Alt教授团队同样将染色质环挤出模型应用到抗体轻链的重排过程中，且发现重链的VDJ重排和轻链Vκ-Jκ重排方式存在差别，轻链的primary Vκ-Jκ重排由短距离的扩散和染色质环挤出共同介导，而secondary Vκ-Jκ重排主要由染色质环挤出介导的RAG蛋白线性扫描主导。此项研究也更新了抗体轻链重排的机制，让我们对抗体多样性的发生的认识进一步加深。

这一系列研究成果解释了抗体形成过程中的众多未解之谜，不仅能促进科学家对抗体多样性的理解，并对基因组不稳定造成基因缺失等疾病提供潜在的依据。期待未来Frederick及其团队的更多成果发现，破解抗体形成过程中的更多谜题。

Frederick W. Alt桃李天下，他的从教生涯中共培养出150多名博士研究生和博士后，任教于哈佛大学、麻省理工、斯坦福大学、耶鲁大学、哥伦比亚大学、宾夕法尼亚大学、清华大学、北京大学、中国科等著名研究机构，其中不少已成长为领域内权威专家。

本次活动由北京大学主办，生物医学前沿创新中心、国际合作部承办，并得到了北京大学教育基金会的支持。